天启年间，毛文龙不断以大量贿赂送给魏忠贤和其他太监、大臣。对朝中当权派的公共关系做得极好。天启五年，御史麦之令弹劾毛文龙，认为他无用，辽东军务不能依靠他。魏忠贤极力袒毛，说麦之令是熊廷弼的同党，将他杀了。这样一来，所有反对魏忠贤的东林党清流派都恨上了毛文龙。
    崇祯接位后，毛文龙作风不改。朝廷觉得皮岛耗费粮饷太多（因毛文龙要的是十万名官兵的粮饷），要派人去核数查帐。毛文龙多方推托，总之是不欢迎御用会计师驾临。
    袁崇焕的新任命，理论上是有权管到皮岛东江镇的。朝中于是有人建议皮岛的粮饷经由宁远转运，意思是交由袁崇焕控制。甚至有人主张撤退皮岛守军，全部调去宁远。这些主张，都遭到毛文龙的抗拒，而兵部又对毛相当支持。
    袁崇焕写信给首辅钱龙锡商量，要杀毛文龙。钱回信劝他一切慎重。袁在北京时，也曾和钱龙锡商议过杀毛的事，当时袁对钱龙锡说，要恢复辽东，必须从整肃东江镇的军纪开始。
    袁崇焕决心要解决这件事。崇祯二年五月廿二日，袁崇焕离宁远，去和毛文龙会谈，约定了在旅顺附近的一个小岛上相会，这小岛叫做岛山。[5]从宁远经渤海到旅顺，和从皮岛经黄海到旅顺，海程大致相等，所以旅顺是一个中间地点，也可说是中立地带。那时毛文龙对袁崇焕已心存疑忌，如邀他到宁远相会，他是不肯来的。袁崇焕如去皮岛，却又是身入险地。
    袁崇焕除座船外，带船三十八艘，出发前先试放西洋大炮，射程远的五六里，近的三四里。廿六日到双岛，登州的军官带了兵船四十八艘来会。廿七日到岛山停泊，旅顺的军官前来参见。袁崇焕带众将上山，到龙王庙去拜龙王，对众将训话：“本朝开国，中山王徐达、开平王常遇春诸将起初在鄱阳湖、采石矶大战，后来一直打到漠北，水战固然胜，马步战也胜，才能驱逐胡元，统一中国。现在你们的水师只能以红船在水上自守，满清鞑子不下海，难道能赶他们入海打水战么？所以水师必须也能陆战。”他的抱负是要将水师训练成为海军陆战队。
    六月初一，毛文龙率领部属到达岛山，与袁互相交拜。毛文龙呈上礼帖三封和三桌筵席。在船中吃过，袁崇焕和他谈话，说道：“辽东海外，只有我和贵镇二人，务必同心共济，方能成功。我历险来此，旨在商议进取。军国大事，在此一举。我有一个良方，只不知生病的人肯不肯服这一帖药。”当晚两人直谈到二更。初二袁崇焕上岛，犒赏毛的部属，和毛又密谈到三更。初三日又再谈，袁崇焕要求皮岛设文官监军，粮饷由宁远转发，改编部队，连谈三日三夜，毛文龙始终不同意，到这时谈判终于破裂。袁崇焕给他最后一个机会，劝他辞职回乡，享受西湖风物。毛文龙说：“辞职回乡这件事，我一直是在盼望的。只不过我对辽东事务很熟悉，解决了满洲之后，可顺势袭取朝鲜了。”袁崇焕听他大言不惭，更是不满。[6]酒散后，袁传副将汪翥上船密议，五更方毕。通宵部署，要杀毛文龙了。
    初四日，袁崇焕犒赏毛部兵将共三千五百七十五名，军官每名银子三五两不等，兵每名数钱，又将带来的饷银十万两交卸。同时和毛划分职权，此后旅顺以东由毛指挥，旅顺以西由袁指挥。毛文龙收到大笔银子，对指挥权的区划又十分满意，减少了提防警惕。
    初五日，袁崇焕邀毛文龙一起检阅将士比赛射箭。相见后，袁崇焕说：“我明天要回宁远了。贵镇身当国家海外重寄，请受我一拜。”说着下拜，毛文龙跪下还礼。大家上山后，袁的亲信参将谢尚政指挥各营士兵布成一个大围。毛文龙和随从官员百余名在围内，将毛部兵丁都隔在围外。袁崇焕问起毛文龙手下将官的姓名，居然大多数姓毛。袁崇焕觉得奇怪。毛文龙说：“他们都是我的义孙。”[7]
    袁崇焕笑了起来，跟着对毛部众将说道：“你们在海外辛苦，兵士每个月只有五斗米的粮，甚至家中几口人都分食此粮，想起来令人痛心。请大家受我一拜，感谢你们为国家尽力，以后大家不必耽心没有粮饷。”当即下拜。众将磕头答礼，甚是感动。
    袁崇焕随即提出几件事来责问毛文龙，毛文龙抗辩。袁崇焕不客气了，斥责道：“本部院披肝沥胆，与你说了三日，只道你回头是岸，也还不迟。那晓得你狼子野心，总是一片欺诳到底。你目中没有本部院，那也罢了。方今圣天子英武天纵，国法岂容得你？”命人除下他衣冠，绑了起来。毛文龙的态度仍十分倔强，自称无罪有功。
    袁崇焕厉声道：你道本部院是个书生，瞧我不起。本部院却是能管将官之人。你说没有罪么？你犯了十二大罪，我数给你听：
    “一、明朝的制度，大将在外，必由文臣监督，你专制一方，军马钱粮不肯受核。二、杀戮降人难民，谎报冒功，说杀的是清兵。三、宣称如果南下，取登州和南京犹如反掌。公然说要造反。四、每岁饷银数十万，但发给兵士的粮饷每月只有三斗半，侵盗军粮。五、在皮岛开马市，擅自与外国贸易。六、部将数千名都冒称姓毛，擅自封官。七、败退时剽掠商船。八、你自己强抢良家妇女，部下效尤。九、驱策难民到辽东去偷挖人参，不肯去的就不发粮食，让他们大批在岛上饿死。十、将大量金银送去京师贿赂，拜魏忠贤为义父，在岛上替魏忠贤塑像。十一、铁山一仗，大败丧师，却报称有功。十二、设立军区已达八年，不能恢复寸土，观望养敌。”
    这十二条罪状数了出来，毛文龙魂不附体，只有叩头求饶。
    袁崇焕问毛的部将：“毛文龙该斩么？”诸将都吓得不敢作声。有人说毛文龙这些年来虽无功劳，但也辛苦出力。袁崇焕叱道：“毛文龙本来只不过是个寻常百姓，现今官居极品，满门封荫，已足够酬答他的辛劳了，为什么他还这样悖逆？”
    于是向着北京叩头，宣称：“臣今天诛毛文龙以整肃军纪，诸将中若有行为如毛文龙的，也一概处决。臣如不能成功，请皇上也像诛毛文龙一样的处决臣！”请出尚方剑来，命旗牌官将毛文龙在帐前斩决，向毛文龙部属谕示：“只诛毛文龙一人，其余各人一概无罪。”毛文龙麾下将士无一敢动。袁崇焕命人收殓毛文龙，次日开吊拜奠，说：“昨日斩你，是为了朝廷大法。今日祭你，是为了僚友私情。”
    随即将毛部分为四队，派毛文龙的儿子毛承禄、副将陈继盛（陈的女儿是毛文龙之妾）等四人分领，犒赏军士，尽除皮岛毛文龙的虐政。回宁远后上奏禀报，最后说：毛文龙是大将，不是臣有权可以擅自诛杀的。臣犯了死罪，谨候皇上惩处。[8]
    崇祯得讯，大吃一惊，非常不以为然。但想毛文龙已经死了，目前又正倚赖袁崇焕尽力，只得下旨嘉奖他一番，又下旨公布毛文龙的罪状，逮捕毛文龙的驻京办事处主任，以安袁崇焕之心。[9]
    袁崇焕耽心毛文龙的部下生变，奏请增加饷银。但查核部队实数，兵员比毛文龙虚报时少得多了。崇祯见兵员少了，饷银反增，颇为怀疑，但都一一批准。以崇祯这样刚强的性格，这时迫于形势而不敢得罪袁崇焕，实已深深伏下了杀机。
    毛文龙在皮岛，俨然是独立为王的模样，不接受朝廷派文官监察核数、滥杀难民冒功、侵吞军粮、军纪不肃，的确有罪。但袁崇焕以尚方剑斩他的方式，却也未免太戏剧化了些。明朝赐尚方剑给主帅，用意是给主帅以绝对权威，部将如不听指挥，立即可以诛杀。然而毛文龙的罪行都非紧急，也不是反叛作乱。何况毛文龙也是受赐尚方剑的。
    毛文龙在皮岛，毕竟曾屡次出兵，骚扰满清后方，是当时海上惟一的一支机动游击队，满清对他也一直颇为重视忌惮。
    这十二条罪状中，有几条平心而论并不能成立。毛文龙说取登州、南京如反掌，只不过一时夸口，并非真的要造反，不过皇权专制时代，说这种话确是大逆不道；向外国买马，当是军中需要；擅自封官是得到朝廷授权的，部将喜欢姓毛，旨在拍主帅的马屁，也没有什么大不了；不能恢复寸土，只能说他无能，却非有罪，要打败清兵，恢复失地，谈何容易？在岛上为魏忠贤塑像，更难以加他罪名。天启年间，魏忠贤权势熏天，各省督抚都为魏忠贤建生祠、塑像而向他跪拜。当时袁崇焕在宁远也建了魏忠贤的生祠。时势所然，人人难免。
    毛文龙真正的重大过失，是不受节制，在他所控制的军区中独立行事，不听上级指挥。在大战之时，大将独立自主，不奉命令，当然是违反军纪的重大事件。
    毛文龙死后，部将心中不服，颇有逐渐叛去的，其中重要的叛将有孔有德（后降清封定南王，镇广西）、耿仲明（降清封靖南王，镇福建）、尚可喜（降清封平南王，镇广东）。这三人投降满清，为清朝出了很大力气，甚至把西洋火器带了过去。清初四大降王，除吴三桂外，其余孔、耿、尚三人都是毛文龙的旧部。不过这也不能说是袁崇焕的过失。[10]
    对于“杀毛事件”，当时舆论大都同情毛。一般朝臣认为，毛文龙即使有罪，他是一个大军区司令，也只能由皇帝下旨诛杀。皇帝的统治手段，主要只是赏与罚。袁崇焕擅杀大将，是严重的侵犯了君权。
    当时小说盛行，有人做了小说来称誉毛文龙。一部是四十回的《辽海丹忠录》，是杭州人陆云龙所作，大捧同乡毛帅。另一部是作者不署名的《铁冠图》（不是讲李自成事迹的那一部），以毛文龙为主角。
    当时大名士陈眉公对“杀毛事件”抨击甚烈。另一个大名士钱谦益是毛文龙的朋友，对朝野舆论当然也有影响。《明季北略》甚至说：袁崇焕捏造十二条罪名来害死了毛文龙，与秦桧以十二道金牌来害死了岳飞完全一样。却又是过份的批评了。
    推测袁崇焕所以用这样的断然手段杀毛，首先是出于他刚强果决的性格。其次，文人带兵，一定熟读孙子兵法，对于孙武杀吴王爱姬二人、因而使得宫中美女尽皆凛遵军法的故事，对于“将在军，君命有所不受”的军法观念，一定印象十分深刻。那时候宁远、锦州、蓟州各处军事要地都曾发生兵变，如不整饬军纪，根本不能打仗。袁崇焕明知这样做不对，还是忍不住要杀毛，推想起来，也有自恃崇祯奈何他不得的成份。最后，毛文龙接近魏忠贤，袁崇焕接近东林清流，其中也难免有一些党派成见。
    袁崇焕杀毛文龙一事，论者多认为大招崇祯之忌，是袁崇焕被杀的主要原因之一。到底袁杀毛一事，真是合理而必要，还是犯了错误？这在袁崇焕的一生，是一个重要问题。
    第一：袁崇焕有没有杀毛之权？袁崇焕于崇祯元年受任为兵部尚书、兼右副都御史、督师蓟辽、兼督登莱天津军务。明朝兵部尚书相当于现代的国防部长兼总参谋长，有军令权，可指挥陆军、海军，御史略等于现代的政治委员，是皇帝的代表，在部队中监督统帅。“督师”是带兵的最高级文官，袁当时官职相当于国务院副总理、国防部长兼野战军总司令兼政委，又兼陆海军前敌总司令。毛文龙的皮岛军区归他管辖。临敌之时，麾下大将如果不听指挥，主帅将之斩首，中国历史上事所常有。例如诸葛亮斩马谡，临终时遗命斩魏延。尚方剑是“皇帝诛杀臣下之权力的象征”。袁崇焕受赐尚方剑，即是崇祯赐给他专杀之权，他用尚方剑杀毛文龙，是代表皇帝杀的。[11]
    第二：毛文龙是否真的有罪？毛文龙先前抗清有功，在皮岛起了一些牵制作用，但他立功升官之后，自大起来，皮岛军区只二万多名官兵，他却要领十万名官兵的粮饷，不接受中央审核，并自行设立市场做生意，派官兵去邻国朝鲜挖人参，取貂皮。还收取海上过境税，强迫朝鲜缴纳粮米（侵犯中央的外交权）。后勤部建议皮岛的粮饷由宁远（袁的总司令部）转发，以资核实，毛坚不接受。宁远大战时，局势紧急，毛文龙部队在清军后方，却不出兵应援或配合牵制。中央要求皮岛饷银由宁远转发，毛文龙不肯，双方交涉得紧了，毛文龙威胁说：“我带兵南下，攻打登州、莱州，取南京犹如反掌。”登州、莱州是袁崇焕直辖的军区，南京是明朝的南都，明太祖的龙兴之地。中央无奈，只好暂不坚持。袁崇焕受任之前，曾与首辅大学士（约相当于宰相）钱龙锡商量，要杀毛文龙以确立军纪。钱龙锡不表反对，但劝他慎重。
    第三：毛虽有罪，是否应杀？当时军纪废弛，兵士为了索取欠饷，常常哗变，杀害上官。军纪不肃，无法打仗。袁崇焕曾向崇祯夸口，要五年复辽。如无一支纪律如铁的精兵，怎能抗清复辽？要树立军纪，必须先整肃不守纪律、不服从命令的大将。毛文龙的军阶是总兵（还带都督衔，约略相当于军长、军区司令），和祖大寿、满桂等相同，统兵号称十万（实际约二万八千名）。当时袁崇焕所指挥的部队，全部约六万名，如将毛部近三万兵收过来统一指挥，对军务有极大好处。袁与毛在岛山见面，长谈三日三夜，毛始终不听指挥。袁劝他退休回去西湖享福。毛文龙夸称熟悉朝鲜情形，灭清之后可顺手取得朝鲜。在此情形下，不杀毛文龙无法抗清。打个比方，如果当年林彪统带第四野战军，在东北要独立自主，不服从中央命令，宣称打垮国民党部队后要乘机攻取南北朝鲜（事实上林彪没有这样做，也未宣称）。中共中央不杀林彪，这场仗就打不下去了。